POSIBILIDADES SIN LIMITES...

Los órganos en chip son dispositivos microscópicos de cultivos de células creados con métodos de fabricación de microchips que contiene cámaras en donde existen células dispuestas para simular la fisiología a nivel de tejidos y órganos vivos. Recapitulando las arquitecturas multicelulares, interfaces tejido-tejido, microambientes fisicoquímicos y mecanismos vasculares del cuerpo, estos dispositivos producen niveles de tejidos y órganos que no son posibles mediante los sistemas 2D y 3D preexistentes.

También permiten una alta resolución, imágenes en tiempo real, y análisis in vitro de las actividades bioquímicas, genéticas y metabólicas de las células pertenecientes a tejidos y órganos funcionales. Esta tecnología tiene un gran potencial para avanzar en el estudio del desarrollo de los tejidos, la fisiología de los órganos, y la causa de las enfermedades. En el contexto de descubrimiento y desarrollo de fármacos, debería tener un valor especial para el estudio de la acción de los mecanismos moleculares, pruebas de toxicidad, entre otros.

Cultivos celulares convencionales de dos dimensiones (2D) se desarrollaron casi un siglo atrás. A pesar de su valor demostrado en investigación, estos no pueden soportar funciones específicas de tejidos de muchos tipos celulares o predecir con exactitud las funciones de tejidos y actividades de drogas. Estas limitaciones han llevado a un mayor interés en los modelos 2D más complejos, tales como los que incluyen varios tipos celulares, y en modelos de 3 dimensiones (3D), que representan mejor la complejidad espacial y química de los tejidos vivos. Cultivos de células 3D, desarrollados hace más de 50 años, por lo general se basan en hidrogeles (similar a una jalea), compuestos de moléculas de la matriz extracelular, ya sea naturales o polímeros sintéticos, que inducen a las células a polarizar (Influenciar en la conformación) y a interactuar con células vecinas. Estos pueden tomar muchas formas, incluyendo células intercaladas al azar en membrana extracelular o agrupadas en microestructuras celulares conocidas como organoides. No obstante, también tienen limitaciones. Por ejemplo, los organoides son muy variables en tamaño y forma, y es difícil mantener células en posiciones consistentes en estas estructuras para un análisis extendido. Otro inconveniente de los modelos en 3D es que el análisis funcional de células atrapadas, por ejemplo, para cuantificar el transporte transcelular, la absorción o la secreción, a menudo se ve obstaculizada por la dificultad de muestreo de contenido, y es difícil para cosechar componentes celulares para el análisis bioquímico y genético. Además, muchos sistemas carecen de arquitectura compleja, que son cruciales para la función de casi todos los órganos. Por otra parte, las células por lo general no están expuestas a señales mecánicas normales, lo que influencia el desarrollo y función de órganos en estado sano y enfermo. La ausencia de flujo de fluido también impide el estudio de cómo cultivos celulares interactúan con la sangre circulante y células inmunes.

Los órganos en chip ofrecen la posibilidad de superar todas estas limitaciones. En esta perspectiva, se discute el valor de este nuevo enfoque de los científicos en la investigación básica y aplicada. También se describen los desafíos técnicos que deben superarse para desarrollar órganos en chips en robustos modelos predicho os de la fisiología humana y la enfermedad, y en herramientas para el descubrimiento y desarrollo de fármacos.

¿Qué son los órganos en chips?

Tal como mencionado anteriormente son dispositivos microscópicos utilizados para cultivar células vivas con el fin de simular las funciones fisiológicas de tejidos y órganos. El objetivo no es construir un órgano vivo entero, sino más bien sintetizar unidades funcionales capaces emular ciertas funciones de un órgano. El sistema más simple es una única cámara microscópica, que contiene un tipo de célula cultivada (por ejemplo, hepatocitos o células epiteliales renales) que exhibe funciones de un tipo de tejido. En sistemas más complejos, dos o más micro canales (comparables con dos calles que se cruzan) son conectados a través de membranas porosas, alineadas en lados opuestos por diferentes tipos celulares, para recrear interfaces entre diferentes tejidos. Estos sistemas pueden incorporar fuerzas físicas y permitir el análisis de respuestas específicas de órganos, incluyendo la interacción con células inmunes circulantes, en reacción a fármacos, toxinas u otras perturbaciones ambientales. Como ejemplo tenemos la imagen a continuación.

¿Cuáles son las ventajas y desventajas de los órganos en chips?

Los sistemas de cultivo, incluyendo métodos 3D convencionales basados en el hidrogel, han demostrado ser muy útiles para el estudio de ciertos comportamientos en tejidos y órganos, y para el desarrollo de modelos de enfermedades.

Estos sistemas generan más tejido en comparación con los chips, lo que es ventajoso cuando se utilizan enfoques analíticos (por ejemplo, espectroscopía de masas) que requieren muestras experimentales más grandes. También es más fácil de recuperar un mayor número de células para el análisis de sistemas más grandes.

Algunas funciones de órganos tales como la cognición en el cerebro y la función mecánica en los huesos, ligamentos y tendones, surgen de la arquitectura a mayor escala y no se pueden modelar fácilmente en los chips, aunque algunas partes o secciones de órganos se han cultivado en los chips para estudiar ciertas funciones y respuestas a señales químicas o eléctricas.

La investigación de órganos en chips también debe lidiar con los desafíos técnicos específicos. La fabricación requiere capacidades especializadas de micro-ingeniería.

Pero incluso con estas limitaciones, los dispositivos tienen mucho que ofrecer. Uno de los inconvenientes de los sistemas de cultivo macroescala en 3D es que, pese a que su funcionalidad y complejidad aumentan, cada vez se hace más difícil de llevar a cabo imágenes de alta resolución, determinar en qué parte del tejido mirar y además visualizar procesos en órganos vivos.

En los órganos en chips, tipos de células de un tejido se pueden colocar de forma precisa en relación con las de otro. Es por esto que ha sido sencillo integrar estos sistemas con microscopía de fluorescencia, microfluorimetría y muchos otros ensayos analíticos.

Otra ventaja de los órganos en chips es la capacidad de controlar el flujo de fluido, lo que mejora la diferenciación, función y supervivencia a largo plazo de muchos tipos celulares. Por ejemplo, las células de pulmón humano se han cultivado en chips en un estado funcional durante al menos un mes. Esta capacidad podría permitir llevar a cabo futuros estudios en escalas de tiempo clínicamente relevantes.

La inclusión del flujo permite realizar pruebas de señales químicas microambientales, tales como químicos y oxígeno, así como de señales hormonales.

Además, la arquitectura bien definida de los órganos en chips facilita el modelado computacional de las interacciones de los fluidos con los diferentes gases, los metabolitos y las células, que afectan la viabilidad celular y su funcionalidad. Finalmente, la inclusión de flujo permite el estudio de las interacciones con las células circulantes, tales como diversos tipos de células sanguíneas, inmunológicas y de tumores, o con células bacterianas, como en un sistema de células intestinales.

El verdadero poder de la ingeniería de microsistemas radica en la capacidad de diseñar sistemas de cultivo sintéticos en los que muchos parámetros de control diferentes (por ejemplo, tipos celulares, posiciones de las células y gradientes moleculares) se pueden variar independientemente mientras simultáneamente se puede llevar a cabo eventos a escala molecular e imágenes en tiempo real de estos dentro de un tejido u órgano 3D.

Este nivel sin precedentes de control hace que sea posible replicar distintas unidades funcionales de órganos (por ejemplo, alvéolos y bronquiolos)

Con el tiempo, estas unidades de órganos funcionales, cada uno en su propio chip, podrían estar unidas por canales vasculares o intersticiales (por ejemplo, canal vascular de pulmón a corazón, canales intersticiales de tráquea a bronquios) para crear modelos sintéticos de órganos enteros.

Modelos de órganos múltiples podrían entonces ser conectados en órdenes para simular un "cuerpo humano en chips", que puede ser utilizado para permitir imágenes microscópicas en múltiples órganos simultáneamente, y la aplicación de herramientas analíticas existentes.

¿Pueden los órganos en chips, simular las funciones y enfermedades al nivel de un órgano real?

Los órganos en chips tienen un gran potencial para la investigación de los mecanismos básicos de la fisiología y enfermedades de los órganos. Están particularmente facultados para el estudio de los fenómenos biológicos que dependen de la microarquitectura de los tejidos, y aquellos que envuelven procesos patológicos relativamente agudos. Los investigadores han fabricado chips para el estudio del hígado, riñón, intestino, pulmón, corazón, músculo estriado y liso, grasa, hueso, médula, córnea, piel, vasos sanguíneos, nervios, tejido cerebral, entre otros en la última década.

Muchos de estos dispositivos no pueden ser considerados modelos de órganos porque solo 1 tipo de célula es cultivada en 1 microcanal. Sin embargo, Estos revelan que la aplicación de fuerzas físicas tiene potentes efectos en la forma y función de la célula. Por ejemplo, una población de hepatocitos en un chip formó dos capas totalmente distintas luego de 24 de exposición a estas fuerzas.

La función de los tejidos puede ser mejorada a través de la micro ingeniería. Las interacciones célula-célula son cruciales para el mantenimiento de la estructura y función del tejido. Un Hígado en chip fue programado para imitar interacciones celulares similares al presente en el hígado de manera natural. El dispositivo mantuvo actividad metabólica por más de 7 días permitiendo el análisis de toxicidad hepática, por ejemplo, al cambiar el ambiente en el que estas células se encontraban se pudo transformar el ambiente al de ciertas afecciones. Así como se puede alterar el ambiente de los chips para estudiar los cambios que sufren las células producto de enfermedades, también se puede cambiar el ambiente de manera que se mejoren ciertas cualidades y funciones específicas de los tejidos. Por ejemplo, al aplicar ciertas compresiones de fuerza hidráulica en la médula ósea, se incrementa la diferenciación y producción de componentes de matriz extracelular, lo que es bueno.

Modelos de la fisiología y enfermedades de un órgano. A pesar de que el cultivo de 1 solo tipo de célula pueda simular algunas facetas del microambiente de los chips, no es suficiente para generar la funcionalidad de un órgano. Un órgano es una estructura compuesta de dos o más tejidos diferentes, los cuales a su vez están compuestos de grupos diferentes de células. Un paso esencial en la réplica de las funciones de los órganos es combinar dos o más tipos de tejido lo cual ha visto muchos avances en los últimos años, mediante los cuales se ha logrado experimentar ciertos aspectos funcionales de los órganos tal como mencionado anteriormente.

Otro punto importante que cabe mencionar, es que este dispositivo permite recrear los eventos del cáncer. Muchos grupos han desarrollado modelos de cáncer en un chip. En un estudio de la progresión del cáncer de mama, células de las glándulas mamarias cultivadas en conjunto con fibroblastos correspondientes a la matriz extracelular, permitió la visualización del avance del cáncer y como este se transformó de un cáncer localizado a uno invasivo al momento del contacto entre los dos tipos celulares.

Tomando como evidencia todo lo descrito anteriormente, más la gran cantidad de investigaciones realizadas mediante estos chips, proveen de evidencia suficiente para respaldar que los órganos en chips son capaces de reproducir la fisiología de los órganos a un nivel muy superior y de esta manera observar el desarrollo de estos tejidos a distintos niveles de estrés.